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龍振邦、趙晞揚、袁國勇：止息疫癘成災前洞察病源初露時 [複製鏈接]

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伯爵府

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發表於 23-11-2 15:42 |只看該作者 |倒序瀏覽 |打印

11月1日為世界流感日，此活動由各國流感學者於2018年發起，其旨在紀念1918流感大流行，鑑古知今；提升公眾關注流感；推動科學創新及基礎研究，應對流感的威脅，以盡快研製出一隻能涵蓋所有流感品種的疫苗為目標；尋求全球各國政府達成共同政治意願，並承諾支持流感控制及預防。除冠狀病毒外，流感乃最具潛力引起大流行的病源。下一場大流行可能由源自禽鳥和豬之流感病毒引起，其基因經洗牌或能導致嚴重感染，甚至對抗流感病毒藥物和季節性流感疫苗產生抗藥性。藉着今天乃世界流感日之際，正好反思如何預備下一場大流行。

新冠完結，全球復常。但新冠病毒並非最後一場大流行，新發傳染病定必陸續有來。為未來的大流行作準備，必須有高質科研、足夠的基礎建設、迅速應變計劃及措施，完善公營醫療機構、公共衛生及流行病學監察系統，時刻與國際組織保持聯繫溝通等，缺一不可。香港大學將聯同各地學者（包括內地、美國、澳洲及新加坡等），成立大流行科研聯盟（Pandemic Research Alliance），藉此共同尋找具潛力病源，追蹤新發傳染病，應對未來大流行。行政長官於上星期向立法會發表《2023年施政報告》，認為香港必須加強抗擊傳染病能力，但如何用有限度資源去達到監測、預警和防控卻是一門學問。本文綜合本團隊早前於醫學期刊發表之醫學評論文章，從而討論流行病學監察系統（註1）。

監察病源逐一篩查

流行病學的監察，能分為預兆觸發（indicator-based）及事件觸發（event-based）。傳統傳染病監察系統均屬預兆觸發。前線醫護人員基於特定的臨牀病徵或流行病學資料（如接觸禽畜史、旅遊史等）進行通報，再透過實驗室檢測來確定病原體。由於新發傳染病約75%由動物病原體所致，要預測具大流行潛力的病原體，可從動物身上採樣化驗。取得合適標本，以高流量基因排序法作測試，篩出具大流行潛力的病毒，方能深入研究，制定策略，防患未然（圖2）。

理論上，以宏基因組測序技術（metagenomic sequencing），有系統地逐一檢測自然生態環境，如空氣、水、土壤、植物、動物和人類中所含的總微生物基因，即可以發現所有具大流行潛力的病原體。惟海洋、土壤和大氣中的微生物數量繁多，而且病毒分秒在變。地球上有海量的動植物能容納微生物寄居（非人類動物約10^18隻、非人類哺乳動物10^12隻、鳥類10^10隻、蝙蝠10^9隻、駱駝科動物超過10^6隻、蚊子10^14隻和樹木10^12棵），故此法有如大海撈針，不論如何精密的研究方法，儀器如何先進，亦難以尋獲具大流行潛力的病毒（圖3）。

據新近研究估算，具同時感染人類及動物潛力的未知病毒總數約為60萬種。而最近中國內地的一項病毒組研究，在1941隻野生動物中，以首次發現計，僅分離出65種能感染哺乳動物的病毒。這表明研究人員需要更多及廣泛的採樣，方能覆蓋足夠的病毒組以覓得具大流行潛力的病毒。此外，除非持續進行監察，否則不可能追得上RNA病毒基因變異的速度，故科學界需要一種更現實可行及具成本效益的病毒監察方法。

新發感染起因各異

人類歷史上出現過的大流行，均由細菌或病毒感染引起。但近年大流行的病原體，逐漸由細菌轉向呼吸道RNA病毒。改善環境衛生、加強食物安全、滅鼠控鼠及抗生素的研發，足以遏止及有效治療鼠疫和霍亂。但近期由呼吸道病毒引起的大流行，則具多重原因。其中包括RNA病毒基因突變率高、無症狀或輕症狀患者造成隱形傳播鏈，以及人畜共處互動愈加頻繁。

新發傳染病演變成大流行，為人類、環境和病原體因素互動的結果。野生動物、牲畜和人類之間的互動日增，加上人類和動物的大規模國際流動，傳染病能迅速傳播到世界每一個角落。國際旅遊頻繁，令來自疫症爆發熱點的旅客成為流行病全球爆發的主因。本港於2003年首宗SARS-CoV-1病例是一名來自廣州的醫生，他來港前曾接觸過嚴重急性呼吸道症候群（SARS）患者。2009年，香港首宗豬流感病例為一名墨西哥旅客，他當時經上海前往香港。2019年確診COVID-19家庭聚集性爆發的首例，源自於一個剛從武漢回到深圳的家庭（註2）。城市人煙稠密，居住環境擠迫及公共交通工具內接踵摩肩，均有助呼吸道病毒透過空氣、飛沫、直接或間接接觸播毒，令疫症得以迅速蔓延擴散。

全球人口急速增長、自然環境受破壞、工業化飼養牲畜和非法販賣野生動物，導致人畜共處及互動增加，人畜共患傳染病（zoonosis）的風險上升。1997年甲型H5N1禽流感人類爆發前後，農場和街市均出現家禽集體死亡事件。據流行病學追蹤SARS-CoV-1和SARS-CoV-2顯示，人類病例均與野生動物或街市有關。香港首宗H5N1病例於1997年發現，為一名幼童或曾接觸病雞所致。在發展中國家，人口過剩、伐木毁林、食用叢林肉（bushmeat，非洲野味），令人畜共處互動增加，最終導致伊波拉病毒（Ebola virus）和拉薩病毒（Lassa virus）的爆發。

環境因素、人類活動及全球政治均能加劇傳染病的出現及傳播。全球暖化擴大了蚊子等中間宿主的地理分佈及繁殖速度，從而增加了蟲媒播病風險，令登革熱、寨卡病毒感染、基孔肯雅熱和瘧疾等在全球多個地區爆發。隨着抗瘧疾藥物、驅蟲劑和殺蟲劑的普及使用，瘧原蟲對藥物及蚊子對殺蟲劑可能產生抗藥性，導致嚴重爆發甚至全球大流行。氣候變遷、城市過度擴張、廢物增加，引致城市內老鼠數量大增。由鼠媒傳播的疾病，包括鈎端螺旋體病（Leptospirosis）和大鼠戊型肝炎等，均有上升趨勢。自然災害和戰爭禍延公共衛生，擾亂及破壞基礎設施，令環境衛生惡化，從而增加各種病原體的傳播風險。

人口結構的變化也將影響未來新發傳染病的模式。全球人口老化意味着累積大量免疫系統較弱、易受感染的年長族群，例如高齡為感染嚴重SARS-CoV-2最一致的高危因素。另一方面，非洲和印度部分地區人口不斷增長，導致過度擁擠，增加對公共衛生的壓力，加劇了新發傳染病的出現及傳播，如加上上述因素，大幅提高演變成大流行的風險。

永恆變異無限新病

近年由RNA病毒引起的流行病數量不斷增加，最明顯的例子包括冠狀病毒和流感病毒等，全因此類病毒具備獨特的條件，使之能成為最有流行潛力的新發傳染病病原體（註3、4）。SARS-CoV-2於出現症狀前已具傳染性，加上約30%至60%的新冠患者均為無症狀感染者，這類隱形傳播鏈使社區防控變得非常困難（註5）。RNA病毒突變頻繁，故常有新型變異病毒株出現，它們大多會因為免疫逃逸和適應上呼吸道環境而取代舊有品種，進一步成為流行病毒株。而實驗室動物和人類呼吸道類器官（organoid）病毒培養研究亦顯示，新型冠狀病毒在變異後增強了其空氣傳播能力。具有免疫逃逸力的新型SARS-CoV-2 Omicron病毒株（例如XBB.1.5），也可以透過病毒重組出現（註6）。

頻繁的基因突變會導致抗原漂移（antigenic drift）及分段基因重組（gene reassortment），即俗稱的病毒基因洗牌。此變異使抗原出現轉移，令病毒能重新感染具免疫力的群體，甚至適應不同的宿主細胞環境，從而出現跨物種傳播（cross species transmission），例如2009年豬流感H1N1病毒，以及H5N1和H7N9等禽流感病毒（註7至9）。除人類冠狀病毒OC43和HKU1可能起源於囓齒類動物外，其餘人類冠狀病毒，包括229E、NL63、MERS-CoV、SARS-CoV-1和SARS-CoV-2均被認為是從蝙蝠透過中間宿主傳播到人類（註10）。

大多數微生物從動物跨物種傳播到人類之時，只會導致零星感染個案（無症狀、有症狀或嚴重致命感染），極少數會進一步出現持續人傳人的傳播。近期的兩個例子是海地兒童感染delta-豬冠狀病毒和馬來西亞患者感染犬貓α冠狀病毒重組體（註11）。但中東呼吸道症候群冠狀病毒（MERS-CoV）曾多次從駱駝（中間宿主）傳染給人類，而且感染症狀嚴重，死亡率高達35%（註4）。幸而MERS-CoV只是偶爾出現人傳人的傳播，亦曾於醫療機構內爆發。SARS-CoV-1於2003年，從中間宿主果子狸身上跨物種傳播到人類，引起了嚴重感染、大規模社區及院內爆發，其粗死亡率（crude mortality rate）約為10%（註3）。新發傳染病跨物種傳人的另一端例子，為2019年出現的新型冠狀病毒。雖然新冠病毒傳染力強，但（接種疫苗後）大多數患者並無症狀或症狀輕微，後期的粗死亡率只有約0.1%至2%（註5）。無症狀感染者形成隱形傳播鏈，能使病原體於大流行期間持續傳播，並逐漸成為風土病（圖1）。

主動篩查預防爆發

基於上述各式不同因素，各國相關部門、學術界及全球組織因應新發傳染病疫情情勢，採取相應預防措施。不同的國際倡議雖然有完整論述和美好願景，但在實踐時常遇到各種障礙。人畜共患傳染病多數發生在發展中國家，這些國家很多時因貧窮及有限資源而限制推行公共衛生措施。此外，發展中國家可能有其他優先事項需要處理，而未能實踐對該倡議之政治承諾。國際社會有必要加強努力，遏止砍伐森林、減少棲息地破壞、保護和恢復生態系統、降低氣候變遷造成的傷害。各國政府應嚴厲禁止食用及販運野味及叢林肉，逐步終止野生動物貿易，並禁止無法執行農場級別生物安全措施的市場販賣活家禽及哺乳類動物。

除上述預防措施外，還應採用預兆觸發或事件觸發的監察方法，增加對有症狀疾病的患者和患病動物，特別是對於病情嚴重和死因不明的動物進行透徹的微生物和疾病監測。人畜共患之疫往往緊隨着野鳥或其他動物大量死亡，現實生活的例子有流感病毒（屬於正黏液病毒科）、伊波拉病毒（屬於絲狀病毒科）、寨卡病毒（屬於黃病科）和尼帕病毒（屬於副黏液病毒科）等。在病毒能大規模傳播給人類之前，透過預兆或特定風險事件啟動監察系統，主動篩選出具有大流行潛力的病毒，更具成本效益。

首先實驗室應以多重核酸測試（multiplex-PCR）篩查有症狀的患者、患病或病逝牲畜的標本，盡檢已知病原體，並對篩檢陰性或來自臨牀可疑、檢測結果不一致的病例標本，進一步以次世代基因排序（Next generation sequencing）來尋找新發人畜共患的病毒。結合綜合資料庫和多個創新生物信息學管道（bioinformatics pipelines），可以克服RNA病毒頻繁突變和缺乏參考基因組的問題。

人畜共患新發病始

人畜接觸地乃另一個重點監測的領域，尤其是在高風險地點，如屠宰場、街市、農場，以及臨牀或高等級生物安全實驗室。監察目標應包括當地工作人員，以及對病毒感染具異常耐受性的動物，如蝙蝠、穿山甲、果子狸、駱駝和鳥類。患病員工的臨牀標本，以及上述動物的糞便或屍體，有助研究人員發現新發病毒。本港曾從死鳥監測發現了第四個冠狀病毒屬（genus），其中包括麻雀冠狀病毒HKU17。此病毒與豬冠狀病毒HKU15極之相似，而及後又證實了跟海地兒童感染的delta-豬冠狀病毒關係密切（註12）。

只是針對疫情爆發時進行監察並不足夠，街市的流行病學監察必須持之以恆。具有風土病和大流行潛力的病毒，如禽流感H5N1、H7N9、SARS-CoV-1和SARS-CoV-2，皆與街市相關（註13至15）。另一個重點監察處是各個入境關口，入境旅客倘有發燒或相關臨牀症狀，特別是當早期預警系統或軟情報顯示其出發國家出現神秘病原體的疑似爆發時，應迅速果斷嚴格執行流行病學監察，藉此防止輸入案例，導致疫情於本港爆發。在資訊發達的年代，善用軟情報尤其重要。例如SARS-CoV-1和SARS-CoV-2的爆發初期是由新聞或社交媒體上報道，而當社交媒體發放關於身體壯健的年輕患者罹患嚴重肺炎時，已經需要嚴肅正視。另外大型國際聚會亦是軟情報值得關注的地方，因為國際聚會聚集了世界各地的遊客，萬一遊客不慎染病，最終會把傳染病散佈回家鄉造成爆發，例如最近出現的猴痘（Mpox virus）爆發。

並非每種病毒均能以一般人工細胞中（通常為癌細胞）培養出來，因為癌細胞在結構及生理學上均與正常人類細胞有異。人類類器官（organoid）正正克服了這個障礙。人類類器官包含正常人類細胞及新陳代謝，故能支援大部分人類及動物病毒的培養。次世代基因排序所鑑定出的疑似病原體，應嘗試在動物類器官系統（如腸類器官）中培養，其次可測試病毒於動物體內的致病能力。假如成功分離病毒，則可以在人類類器官（例如氣道(airway)類器官）測試其跨物種傳播的能力（圖4）。

從SARS-CoV-2的不同變種病毒株之例子可見，除了解跨物種傳播潛能外，還需明白病毒對上鼻腔、中氣道和下肺泡類器官的病毒傾向性（viral tropism），以預測其傳播和致病能力（註16）。如病毒能於氣道類器官培養出來，代表病毒很大機率能引起呼吸道感染及從呼吸道分泌物傳播。這些能感染人類類器官的動物病毒的致病能力，應再以非人類靈長類動物研究，藉此以了解人類疾病的臨牀表現。具有跨物種的高潛力病原體，應進一步為其研發快速診斷的方法（如核酸和快速抗原測試）、廣譜抗病毒藥物和疫苗，以及研究個人防護裝備對於新病原體的預防能力。

回顧過去備戰來疫

香港於新冠疫情首兩年，從未封城，亦無全民檢測，仍能貫徹圍堵清零之策。以嚴厲措施，換取安全空間，讓市民接種疫苗，建立抗疫韌性，靜待抗病毒藥物推出市場，香港抗疫成績值得肯定。可惜有大量長者及長期病患者因各種原因對疫苗生疑，無把握接種疫苗的黃金機會，未及建立足夠抗疫韌性，以致第五波有近萬名長者喪生。倘能於第五波後之夏季放寬防疫措施，及早開放以盡快建立混合免疫屏障，則更能加快恢復本港的競爭力。

疫終復常，居安思危，回顧過去，備戰來疫。嚴密監察、謹慎評估、蒐集數據、廣積裝備、鞏固公營醫療、加強基礎研究、興建製藥設施、保護自然生態，方能應對未來之疫症大爆發。

註1：Chiu KH, Sridhar S, Yuen KY. Preparation for the next pandemic: challenges in strengthening surveillance. Emerg Microbes Infect. 2023 Dec;12(2):2240441.

註2：Chan JF, Yuan S, Kok KH, et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):514-523.

註3：Cheng VC, Lau SK, Woo PC, et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus as an agent of emerging and reemerging infection. Clin Microbiol Rev. 2007 Oct;20(4):660-94.

註4：Chan JF, Lau SK, To KK, et al. Middle East respiratory syndrome coronavirus: another zoonotic betacoronavirus causing SARS-like disease. Clin Microbiol Rev. 2015 Apr;28(2):465-522.

註5：To KK, Sridhar S, Chiu KH, et al. Lessons learned 1 year after SARS-CoV-2 emergence leading to COVID-19 pandemic. Emerg Microbes Infect. 2021 Dec;10(1):507-535.

註6：Zhang X, Chen LL, Ip JD, et al. Omicron sublineage recombinant XBB evades neutralising antibodies in recipients of BNT162b2 or CoronaVac vaccines. Lancet Microbe. 2022 Dec 6.

註7：Cheng VC, To KK, Tse H, et al. Two years after pandemic influenza A/2009/H1N1: what have we learned? Clin Microbiol Rev. 2012 Apr;25(2):223-63.

註8：Peiris JS, Yu WC, Leung CW, et al. Re-emergence of fatal human influenza A subtype H5N1 disease. Lancet. 2004 Feb 21;363(9409):617-9.

註9：Wong SS, Yuen KY. Avian influenza virus infections in humans. Chest. 2006 Jan;129(1):156-68.

註10：Lau SK, Woo PC, Li KS, et al. Discovery of a novel coronavirus, China Rattus coronavirus HKU24, from Norway rats supports the murine origin of Betacoronavirus 1 and has implications for the ancestor of Betacoronavirus lineage A. J Virol. 2015 Mar;89(6):3076-92.

註11：Woo PC, Lau SK, Tsang CC, et al. Coronavirus HKU15 in respiratory tract of pigs and first discovery of coronavirus quasispecies in 5'-untranslated region. Emerg Microbes Infect. 2017 Jun 21;6(6):e53.

註12：Woo PC, Lau SK, Lam CS, et al. Discovery of seven novel Mammalian and avian coronaviruses in the genus deltacoronavirus supports bat coronaviruses as the gene source of alphacoronavirus and betacoronavirus and avian coronaviruses as the gene source of gammacoronavirus and deltacoronavirus. J Virol. 2012 Apr;86(7):3995-4008.

註13：Yuen KY, Chan PK, Peiris M, et al. Clinical features and rapid viral diagnosis of human disease associated with avian influenza A H5N1 virus. Lancet. 1998 Feb 14;351(9101):467-71.

註14：Chen Y, Liang W, Yang S, et al. Human infections with the emerging avian influenza A H7N9 virus from wet market poultry: clinical analysis and characterisation of viral genome. Lancet. 2013 Jun 1;381(9881):1916-25.

註15：Guan Y, Zheng BJ, He YQ, et al. Isolation and characterization of viruses related to the SARS coronavirus from animals in southern China. Science. 2003 Oct 10;302(5643):276-8.

註16：Li C, Huang J, Yu Y, et al. Human airway and nasal organoids reveal escalating replicative fitness of SARS-CoV-2 emerging variants. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Apr 25;120(17):e2300376120.

作者龍振邦是香港大學李嘉誠醫學院微生物學系名譽副教授，趙晞揚是香港大學李嘉誠醫學院微生物學系名譽助理教授，袁國勇是香港大學李嘉誠醫學院微生物學系講座教授

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TingTing

珍珠宮

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發表於 23-11-2 15:49 |只看該作者

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BKFinder

珍珠宮

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發表於 23-11-2 15:58 |只看該作者

本帖最後由 BKFinder 於 23-11-2 16:00 編輯

d私家醫院都見死不救
袁國勇在政府醫院崩潰時上電視呼籲私家醫院協助，冇間肯，高永文仲話私家醫院幫不了多少，吹漲，幸好北京官員見到袁國勇在電視，話香港私家醫院這樣不對，d私家醫院一見到係京官開口先即做野裝修d房去收新冠病人，可惜啟用前個星期好凍，死左好多中招長者，政府醫院屍袋遍地
下次d私家醫院估一樣咁衰